张运院士团队心血管基础研究取得系列新成果-中国体外循环杂志

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张运院士团队心血管基础研究取得系列新成果

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大众网·海报新闻记者徐玲通讯员隋文海李小诗济南报道

近期，张运院士研究团队在心血管病基础研究领域取得了一系列重大进展，在《循环研究》（Circulation Research）、《细胞死亡和分化》（Cell Death and Differentiation）、《治疗诊断学》（Theranostics）等国际一流专业期刊连续发表多篇高水平研究论文，受到国际学术界的高度关注。

动脉粥样硬化性心血管疾病已成为我国人口死亡的首要病因。大量基础和临床研究证明，动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎症性疾病，2017年发表的CANTOS临床试验将IL-1β确立为AS抗炎治疗的关键靶点，使用IL-1β的单克隆抗体治疗心肌梗死后患者取得了成功。NLRP3炎性小体是IL-1β的上游调控节点，NLRP3炎性小体活化可促进 IL-1β的产生，在AS炎症反应中起关键作用。NLRP3炎性小体的降解可负性调控NLRP3炎性小体的活化，深入探讨 NLRP3炎性小体的负性调控机制，对于降低 IL-1β水平和干预AS的发生和发展具有重要意义。分子伴侣介导的自噬 (CMA)可针对性地介导细胞代谢过程中的一些关键蛋白质的降解，因而是一种特异和高效的蛋白质降解系统，但CMA能否调控NLRP3炎性小体的降解并在AS进程中发挥作用尚不明了。张运院士领导的课题组在ApoE-/-小鼠中建立了不同病程的AS模型，发现随着AS斑块的不断进展，CMA的标志物LAMP-2A表达量逐渐减少，在人体尸检标本中观察到同样的现象。课题组构建了巨噬细胞 LAMP-2A基因特异性敲除小鼠以阻断CMA的功能，结果显示，与同窝CMA功能正常且病程相同的小鼠相比，CMA缺陷小鼠的主动脉弓及分支处斑块数量明显增多，主动脉根部的斑块面积明显增大，表明CMA缺陷可促进AS斑块的进展。体外实验证明，巨噬细胞CMA缺失可导致NLRP3炎性小体的激活，进而活化半胱天冬酶 1，后者切割IL-1β和IL-18并使其活化，反之，将LAMP-2A转入CMA缺失的巨噬细胞可明显逆转NLRP3炎性小体的活化程度。课题组在体外和体内实验进一步证实，NLRP3蛋白是通过CMA途径降解的，CMA缺陷导致NLRP3蛋白降解受阻，这是CMA调控NLRP3炎性小体活化的重要机制。该研究首次发现了CMA在AS发病机制中的作用，证明巨噬细胞CMA功能缺陷可增强 NLRP3炎性小体所介导的炎症反应，从而加速AS进展，上调CMA功能有望成为治疗AS、肥胖、代谢紊乱综合征等慢性炎症性疾病的新途径。

该研究发表于美国心脏学会主办的心血管基础研究领域的国际顶尖杂志《循环研究》（Circulation Research，中科院一区，最新影响因子17.367），论文的第一作者是山东大学齐鲁医院心内科博士后乔磊和博士生马静，山东大学齐鲁医院张运院士和陈文强教授为该论文的共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。

高血压肾病（HRD）是由原发性高血压导致的肾脏结构和功能的损害，主要表现为蛋白尿增多、良性肾小球硬化、肾脏间质纤维化以及炎症细胞浸润，但其发病机制尚不明了。泛素化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰，在多种疾病进展中发挥着关键作用。TRIM31属于TRIM家族的一员，是一种重要的E3泛素连接酶。以往研究表明，TRIM31在先天免疫应答、NLRP3炎症小体的激活、肠道菌群的组成以及肠道自噬中发挥着关键调控作用，TRIM31是否可通过其E3泛素连接酶功能影响HRD的疾病进展尚无报道。课题组在HRD患者的肾活检标本中发现，随着患者肾脏损伤和纤维化的进展，TRIM31的表达明显下调，在AngII输注所致HRD小鼠模型的肾脏尤其是肾小管中，TRIM31的表达同样明显下调，提示HRD的进展可能与TRIM31在肾脏中的表达下调有关。为了探索TRIM31在HRD中的作用，课题组构建了TRIM31基因敲除小鼠（TRIM31-/-），在此组小鼠和同窝野生型小鼠中分别泵入AngII持续6周以构建HRD小鼠模型。结果显示，AngII 诱导的 HRD 小鼠肾功能明显损伤，TRIM31 基因缺失进一步加剧了AngII引起的小鼠肾功能损伤、肾脏滤过屏障损害、肾纤维化和炎症反应。为了进一步验证TRIM31与AngII诱导的HRD之间的因果关系，课题组通过AAV9-TRIM31病毒注射上调小鼠肾脏中TRIM31的表达，同样泵入AngII 持续6周以构建HRD小鼠模型，发现TRIM31过表达可缓解AngII诱导的小鼠肾损伤、纤维化和炎症反应。这些结果提示，TRIM31介导了AngII引起的小鼠HRD的病理损害。课题组深入的机制研究证实，TRIM31可负向调控 TGF-β1 介导的经典 Smad 信号通路和MAPKs/NF-kB 信号通路，其作用机制是直接降解蛋白激酶 MAP3K7。总之，该研究揭示了HRD发生和发展的新机制：HRD肾脏中TGF-β1表达升高，抑制 TRIM31 的表达，进而减少 MAP3K7 的蛋白降解，通过过度激活的 Smad 信号通路和 MAPK/NF-kB信号通路，促进肾脏的纤维化及炎症反应。这些研究结果为 HRD 的治疗提供了新的靶点。

文章来源：《中国体外循环杂志》网址: http://www.zgtwxhzz.cn/zonghexinwen/2021/1110/488.html