张运院士团队心血管基础研究取得系列新成果(2)

该研究发表于Nature子刊《细胞死亡和分化》（Cell Death and Differentiation，中科院一区，IF：15.828），论文的第一作者是山东大学齐鲁医院心内科博士后张杰，山东大学齐鲁医院张猛教授、张运院士和山东大学基础医学院高成江教授为该论文的共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。

在世界范围内，糖尿病的发病率持续上升，且具有明显的年轻化趋势。糖尿病患者的糖脂代谢异常可引起心肌细胞的进行性损伤并激活心肌成纤维细胞，导致心肌间质纤维化和心脏功能的进行性减退。以往研究发现，肾素-血管紧张素系统（RAAS）过度激活和心肌细胞自噬异常可能是糖尿病导致心肌损伤和心室重构的重要机制，因此，寻找RAAS和心肌细胞自噬共同的调控因子或药物可能为改善糖尿病心肌损伤和心室重构提供重要的干预靶点。课题组首先在C57BL/6J背景的小鼠中诱发糖尿病，分别给予小鼠低、中、高三种剂量的RAAS新成员血管紧张素IV（Ang IV）干预，结果显示，未干预糖尿病小鼠心功能明显异常，而给予Ang IV干预可剂量依赖性地减轻糖尿病小鼠的心脏功能障碍。病理学研究显示，未经干预的糖尿病小鼠表现明显的心肌结构异常，经Ang IV尤其是高剂量Ang IV干预后，这些心肌形态和超微结构的异常在很大程度上得到了逆转。此外，与正常小鼠相比，糖尿病小鼠心肌中有显著的胶原沉积，I型和III型胶原蛋白以及TGF-β1的蛋白表达显著上调，心肌凋亡标志物表达明显增加，而Ang IV干预可剂量依赖性地降低这些分子的异常表达。这些结果表明，Ang IV可剂量依赖性地减轻糖尿病小鼠的心功能障碍、间质纤维化和心肌细胞凋亡。差异表达基因分析显示，糖尿病促进小鼠心肌自噬及FoxO1表达，该作用可被Ang IV剂量依赖性地抑制，而Ang IV受体AT4R拮抗剂Divalinal可完全拮抗Ang IV的心肌保护作用。与Ang IV相似，FoxO1 抑制剂AS可延缓小鼠的糖尿病性心肌病的发生和发展。体外实验证明，在高糖刺激下，FoxO1可能是Ang IV-AT4R轴的下游分子。该研究结果表明，糖尿病早期给予Ang IV干预可延缓心室重构和心功能减退，并改善自噬异常。Ang IV激活AT4R后可阻断FoxO1核转位介导的心肌细胞自噬、凋亡和胶原分泌。因此，Ang IV-AT4R是心室重构和心力衰竭的潜在干预靶点，鉴于Ang IV是一个小分子多肽，因此该研究结果具有较好的转化应用价值。

该研究发表于国际权威期刊《治疗诊断学》（Theranostics，中科院一区，最新IF 11.556），论文的第一作者是山东大学齐鲁医院心内科章萌医师，山东大学齐鲁医院心内科张运院士、张澄教授和郝盼盼教授为该论文的共同通讯作者。

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文章来源：《中国体外循环杂志》 网址: http://www.zgtwxhzz.cn/zonghexinwen/2021/1110/488.html